“在发达国家，慢性肾脏病的发病率在持续上升，而人们还不了解这一现象的原因。慢性肾脏病已经成为影响健康的主要因素之一，”文章*作者，C.S. Mott儿童医院儿科和人类遗传学教授Friedhelm Hildebrandt说。

通过外显子测序，Hildebrandt及其同事在斑马鱼疾病模型中研究了神纤维化和肾消耗病nephronophthisis，检测到了慢性肾病CKD的一个新致病基因FAN1。研究人员在斑马鱼疾病模型中敲除fan1，引起DNA损伤应答升高、凋亡现象和类似肾消耗症的肾囊肿。

研究结果显示，此前认为与慢性肾病并不相关的DNA损伤应答DDR其实也是该疾病的一个致病机制。“DNA损伤是各种化学物质一起作用的结果，了解基因毒性物质在慢性肾病中的作用可能很重要，”Hildebrandt说。

FAN1蛋白具有核酸酶活性，在范可尼贫血症DNA损伤应答DDR的通路中能对DNA链间交联ICL进行修复。研究人员发现FAN1（范可尼贫血相关核酸酶1）的突变会在慢性肾病患者中引发巨核间质肾病KIN（karyomegalic interstitial nephritis）。

研究人员发现携带FAN1突变个体的细胞对ICL诱导剂丝裂霉素C敏感，但与范可尼贫血症患者的细胞不同，这种细胞在二氧环丁烷处理后不会发生染色体断裂或细胞周期阻滞。野生型FAN1细胞对ICL诱导剂不敏感，但cDNA携带FAN1突变的KIN患者细胞对ICL诱导剂敏感。研究人员在在斑马鱼中敲除fan1基因，导致DNA损伤应答增加，引发了凋亡现象和肾囊肿。

“我们的研究发现，对环境中的基因毒性物质敏感，和DNA修复不足，是肾纤维化和CKD的新致病机制，”Hildebrandt说。